Si vous attrapez le COVID-19, quelles sont les chances que vous mouriez ou tombiez gravement malade? C'est une question importante, et si un simple test peut le prédire avant même d'attraper le virus, cela créerait une liste de priorités pour les personnes qui devraient être plus prudentes ou se faire vacciner plus tôt. Si ces connaissances pouvaient également offrir un traitement, cela changerait vraiment la donne.
Cela changerait certainement la donne, et nous en sommes peut-être déjà à ce stade, selon deux nouvelles études menées par HHMI en Virginie, aux États-Unis, qui expliquent pourquoi les cas de COVID-19 peuvent être si variables.
Un sous-ensemble de patients présente des mutations dans les gènes clés de l'immunité; d'autres patients ont des auto-anticorps qui ciblent les mêmes composants du système immunitaire. Les deux circonstances pourraient contribuer à des formes graves de la maladie.
Les scientifiques de l'IHM se joignent à nombre de leurs collègues du monde entier pour lutter contre le nouveau coronavirus. Ils développent des tests diagnostiques, comprennent la biologie de base du virus, modélisent l’épidémiologie et développent des thérapies ou des vaccins potentiels. Au cours des prochaines semaines, nous partagerons des histoires sur certains de ces travaux.
Les personnes infectées par le nouveau coronavirus peuvent présenter des symptômes allant de légers à mortels. À présent, deux nouvelles analyses suggèrent que certains cas potentiellement mortels peuvent être attribués à des points faibles du système immunitaire des patients.
Au moins 3,5% des patients de l'étude atteints de COVID-19 sévère, la maladie causée par le nouveau coronavirus, présentent des mutations dans les gènes impliqués dans la défense antivirale. Et au moins 10 pour cent des patients atteints d'une maladie grave créent des «auto-anticorps» qui attaquent le système immunitaire au lieu de combattre le virus. Les résultats, rapportés dans deux articles de la revue Science le 24 septembre 2020, identifiez certaines causes profondes du COVID-19 potentiellement mortel, déclare le chef de l'étude Jean-Laurent Casanova, chercheur de l'Institut médical Howard Hughes à l'Université Rockefeller.
Voir ces anticorps nocifs chez autant de patients – 101 sur 987 – était «une observation stupéfiante», dit-il. «Ces deux articles fournissent la première explication de la raison pour laquelle le COVID-19 peut être si grave chez certaines personnes, alors que la plupart des autres infectés par le même virus sont acceptables.»
Le travail a des implications immédiates pour le diagnostic et le traitement, dit Casanova. Si quelqu'un teste positif pour le virus, il doit « absolument » être testé pour les auto-anticorps, ajoute-t-il, « avec un suivi médical si ces tests sont positifs. » Il est possible que l'élimination de ces anticorps du sang puisse soulager les symptômes de la maladie.
Un effort mondial
L’équipe de Casanova, en collaboration avec des cliniciens du monde entier, a commencé à inscrire des patients COVID-19 dans leur étude en février. À l'époque, ils recherchaient des jeunes atteints de formes sévères de la maladie pour déterminer si ces patients pouvaient avoir des faiblesses sous-jacentes dans leur système immunitaire qui les rendaient particulièrement vulnérables au virus.
Le plan était de scanner les génomes des patients – en particulier, un ensemble de 13 gènes impliqués dans l'immunité interféron contre la grippe. Chez les personnes en bonne santé, les molécules d’interféron agissent comme le système de sécurité du corps. Ils détectent les virus et bactéries envahissants et sonnent l'alarme, ce qui amène d'autres défenseurs immunitaires sur les lieux.
L’équipe de Casanova a déjà découvert des mutations génétiques qui entravent la production et la fonction d’interféron. Les personnes atteintes de ces mutations sont plus vulnérables à certains agents pathogènes, y compris ceux qui causent la grippe. Selon l'équipe, la découverte de mutations similaires chez les personnes atteintes de COVID-19 pourrait aider les médecins à identifier les patients à risque de développer des formes sévères de la maladie. Cela pourrait également indiquer de nouvelles directions de traitement, dit-il.
En mars, l’équipe de Casanova visait à inscrire 500 patients atteints de COVID-19 sévère dans le monde dans leur étude. En août, ils en avaient plus de 1 500 et ils en ont maintenant plus de 3 000. Au fur et à mesure que les chercheurs ont commencé à analyser des échantillons de patients, ils ont commencé à découvrir des mutations nocives, chez des personnes jeunes et âgées. L'équipe a découvert que 23 des 659 patients étudiés portaient des erreurs dans les gènes impliqués dans la production d'interférons antiviraux, a découvert l'équipe.
Sans un complément complet de ces défenseurs antiviraux, les patients COVID-19 ne seraient pas en mesure de repousser le virus, soupçonnaient les chercheurs. Cette pensée a déclenché une nouvelle idée. Peut-être que d'autres patients atteints de COVID-19 sévère manquaient également d'interférons – mais pour une raison différente. Peut-être que les corps de certains patients endommageaient ces molécules eux-mêmes. Comme dans les maladies auto-immunes telles que le diabète de type 1 et la polyarthrite rhumatoïde, certains patients peuvent fabriquer des anticorps qui ciblent le corps. «C'était le moment eureka pour nous», déclare Casanova.
L’analyse de l’équipe de 987 patients atteints de COVID-19 potentiellement mortel a révélé exactement cela. Au moins 101 des patients avaient des auto-anticorps contre un assortiment de protéines d'interféron. «Nous avons dit« bingo »!» Casanova se souvient. Ces anticorps ont bloqué l'action de l'interféron et n'étaient pas présents chez les patients présentant des cas bénins de COVID-19, ont découvert les chercheurs.
«C'est une découverte sans précédent», déclare Isabelle Meyts, co-auteure de l'étude, pédiatre aux hôpitaux universitaires KU Leuven, en Belgique, qui a aidé plus tôt cette année à inscrire des patients dans l'étude, à collecter des échantillons et à réaliser des expériences. En testant la présence de ces anticorps, dit-elle, « vous pouvez presque prédire qui deviendra gravement malade. »
La grande majorité – 94% – des patients porteurs des anticorps nocifs étaient des hommes, a découvert l'équipe. Les hommes sont plus susceptibles de développer des formes sévères de COVID-19, et ce travail offre une explication de cette variabilité entre les sexes, dit Meyts.
Le laboratoire de Casanova recherche maintenant le moteur génétique de ces auto-anticorps. Ils pourraient être liés à des mutations sur le chromosome X, dit-il. De telles mutations pourraient ne pas affecter les femmes, car elles ont un deuxième chromosome X pour compenser les défauts du premier. Mais pour les hommes, qui ne portent qu'un seul X, même de petites erreurs génétiques peuvent être conséquentes.
Regarder vers l'avant
Sur le plan clinique, les nouveaux travaux de l’équipe pourraient changer la façon dont les médecins et les responsables de la santé envisagent les stratégies de distribution de la vaccination, et même les traitements potentiels. Un essai clinique pourrait examiner, par exemple, si les personnes infectées qui ont les auto-anticorps bénéficient d'un traitement avec l'un des 17 interférons non neutralisés par les auto-anticorps, ou avec la plasmaphérèse, une procédure médicale qui élimine les anticorps du sang des patients. . Chacune de ces méthodes pourrait potentiellement neutraliser l'effet de ces anticorps nocifs, dit Meyts.
En plus des travaux actuels, Meyts, Casanova et des centaines d'autres scientifiques impliqués dans un consortium international appelé COVID Human Genetic Effort s'efforcent de comprendre une deuxième pièce du puzzle du coronavirus. Au lieu de rechercher les facteurs qui rendent les patients particulièrement vulnérables au COVID-19, ils recherchent le contraire – des facteurs génétiques qui pourraient être protecteurs. Ils recrutent maintenant des personnes dans les foyers de patients atteints de COVID-19 sévère – des personnes qui ont été exposées au virus mais qui n'ont pas développé la maladie. «Notre laboratoire fonctionne actuellement à plein régime», déclare Casanova.
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